Tratamentul primar al afecţiunilor inflamatorii cronice a început cu un compus salicilic, salazopirina (SZP) sau azulfidina [50]. Din momentul  în care  s-a dovedit că partea activă a SZP este  acidul 5-aminosalicilic (5-AS), cu denumirea comună internaţională mesalamina sau mesalazina, s-au descoperit numeroşi derivaţi “salicilici” noi, grupaţi în trei categorii: derivaţi salicilaţi cu legătura diazo, în care 5-AS este legat prin acest tip de legatură cu o moleculă transportor, preparate de mesalamină cu eliberare întârziată, şi preparate de mesalamina cu eliberare continuă (Fig. 2.).

Fig. 2. Locul acţiunii 5-ASA

(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Salazopirina (Azulfidin) este primul compus salicilic care a fost folosit în tratamentul afecţiunilor inflamatorii intestinale. Flora bacteriană colonică prin azoreductaza desface legătura diazo şi eliberează sulfapiridina şi acidul 5-aminosalicilic. Sulfapiridina se absoarbe prin epiteliul colonic şi este conjugată şi reactivată în colon prin acetilare şi sulfatare. Rata de acetilare depinde la fiecare subiect de fenotipul de acetilen.  Fenotipul lent va detemina o acetilare redusă, ceea ce va avea drept consecinţă o acumulare de sulfapiridină în ser şi apariţia unor efecte adverse. S-a recunoscut faptul că sulfapiridina reprezintă numai transportul mesalazinei (5-AS), care este adevăratul component activ. După azoreducere 1 g SZP eliberează 400 g 5-AS şi 600 mg sulfapiridină. Din 5-AS eliberat aproximativ 20% este absorbit de către colonocite şi acetilat în ficat şi eliberat prin urină. Restul de 80% rămâne în colon şi aproximativ 50% se elimină prin fecale sub forma acetilată.

Modul de acţiune farmacologică este extrem de complex şi încă insuficient de clarificat (Tabel 1).

Tabelul  1. Mecanismele de acţiune ale aminosalicilaţilor

Efectul antibacterian faţă de Clostridium dificile şi E. coli este neconcludent.

Efectul antiinflamator se exercită prin inhibarea leucotrienei B4 (LTB4) şi prin acţiunea asupra radicalilor liberi de oxigen.  SZP şi  5-AS au o acţiune de inhibare a producerii radicalilor de oxigen şi de îndepartare a celor eliberaţi.

Efectul imunologic se exercită prin inhibarea de către SZP şi 5-AS a secreţiei de IgA, Ig şi IgM. Acţiunea asupra producerii citokinelor se manifestă prin inhibarea sintezei de IL-1 şi IL-2. Inhibarea producerii de IL-2 se face, atât de SZP, căt şi de 5-AS. Mesalazina, şi nu SZP, inhibă producerea de IL-2. Etalarea antigenului HLA-DR de către colonocite şi enterocite se face sub acţiunea interferonului γ şi face posibile mecanismele citolitice imun mediate. S-a arătat că 5-AS inhibă parţial sinteza IFNγ.

Inhibiţia limfocitelor NK se face de către SZP şi olsalazină, dar nu de 5-AS.

Acţiunea inhibitorie importantă pentru diminuarea întreţinerii inflamaţiei este cea a SZP şi 5-AS, de inhibare a agenţilor chemotactici de recrutare a polimorfonuclearelor şi a sintezei factorului de agregare plachetară. Factorul de necroză tumorală a (TNF-α) este inhibat în SZP şi 5-AS, iar SZP blochează fixarea TNF- α pe receptorii săi.

Există însă căteva acţiuni care nu sunt benefice pentru atenuarea sau oprirea procesului inflamator. Astfel, SZP, dar nu 5-AS, inhibă absorbţia acidului folic. Spre deosebire de SZP, mesalazina inhibă utilizarea acidului butiric, care reprezintă mai mult de 85% din metabolismul energetic al colonocitelor.

Efecte nedorite. Se pare că 85% din populaţie nu prezintă reacţii adverse la SZP. Accidentele hematologice şi anume agranulocitoza şi hemoliza se produc relativ rar (riscul de agranulocitoză este de 1/1 750 pacienţi pe an).

Efectele cutanate constau în erupţii maculo-papulare şi rashuri. Diareea apare ocazional.

Posologie: SZP se administrează în doze de 4-6 g/24 ore şi 1-2 g/24 ore, ca tratament de întreţinere.

Olsalazina (Dipentum) este formată din două molecule a 5-AS legate prin legatura diazo. În colon diazoreductaza eliberează cele două molecule de 5-AS. Se administrează în doze echivalente cu salazopirina. S-a stabilit ca 1,5 g olsalazina este echivalentă cu 3 g de SZP.

Olsalazina induce, ca reacţie adversă, diaree datorită inhibării absorbţiei apei şi electroliţilor. Aproximativ 80% dintre pacienţii care nu suportă SZP nu prezintă reacţii adverse la olsalazina.

Celelalte preparate de 5-AS, care folosesc diferiţi transportori, nu au intrat încă într-o utilizare curentă.

Mesalazina reprezintă numele generic pentru 5-AS. Întrucât acţiunea sa farmacologică se suprapune, în parte, cu acţiunea SZP, ea a fost tratată mai sus arătându-se acţiunile farmacologice specifice.

Formele farmaceutice ale mesalazinei sunt multiple, şi administrate în tablete obişnuite se absorb în stomac şi intestinul subţire superior. Pentru a se obţine eliberarea sa în intestinul subţire distal şi în colon s-au produs numeroase forme galenice (Tabel 2.).

S-au folosit diferite învelişuri de tipul Eudragit S, Eudragit I sau etilceluloza pentru microgranule care sunt rezistente la un pH sub 6 şi care eliberează substanţa activă la pH-uri alcaline.

Mesalazina este acetilată, în principal, în mucoasa intestinală şi secundar în ficat.

Capsulele cu eliberare lentă sunt rezistente la pH-ul acidui gastric. Rata cumulativă de eliberare a 5-AS în intestinul subţire este de 3% în duoden, 17% în jejun şi 30% în ileon. În colon urmează să fie eliberat restul de 60% din 5-AS ingerat în forma galenică de eliberare lentă, la care se adaugă aproximativ 15% 5-AS eliberat în ileon şi 15% sub forma 5-AS acetilat. La administrarea preparatului Salofalk ajunge în cec 90% din 5-AS ingerată. In 90 min. se excretă prin fecale 46-50%, din care 5-AS liber numai 15-20%.

Doza echivalentă de 5-AS faţă de SZP este de 1 g 5-AS pentru 2,5 g SZP.

Toleranţa la diferitele preparate de 5-AS este foarte bună şi, în comparaţie cu SZP, nu s-au înregistrat efecte adverse renale similare cu cele ale drogurilor antiinflamatorii nonsteroidiene.

Mesalazina se mai găseşte în forme farmaceutice cu acţiune locală, cum sunt supozitoarele şi soluţiile pentru clismă.

Administrată sub această forma 5-AS acţionează numai la nivelul colonului. Supozitoarele eliberează 5-AS, care va acţiona, în special, la nivelul rectului şi sigmoidului, unde absorbţia este mult limitată.

Soluţiile pentru clismă conţin 1-2 g şi se folosesc, în special, pentru a asigura stagnarea administrării medicamentelor în timpul nopţii. Doza totală poate fi de 2 pana la 4 g.

Tabelul 2. Preparate de acid 5-aminosalicilic (5-AS)

* se găsesc şi sub formă de supozitoare şi soluţie pentru clismă

Acidul 4-aminosalicilic se deosebeşte din punct de vedere al mecanismului de acţiune, deoarece are gruparea amino la carbonul 4. De fapt, este acidul paraaminosalicilic folosit în tratamentul tuberculozei cu rezultate bune. Preparatele orale sunt făcute cu învelişuri enterosolubile la fel ca la 5-AS şi se dizolvă la pH peste 6,8. Preparatele topice locale sunt sub formă de clismă. Doza este de 4 g pe zi. Acidul 4-AS poate constitui o alternativă la tratamentul pacienţilor cu reacţii adverse la SZP.

Recomandări. Sulfasalazina este indicată în terapia iniţială a BC uşoare spre moderate. Este un preparat eficace şi nu este scump în comparaţie cu alţi compuşi 5-ASA (Tabelul 2).

• Doza iniţială de 500 mg x 2/zi, în timpul meselor trebuie crescută la 2 g/zi în decursul a 3-4 zile. Comprimatele acoperite enteric trebuie substituite în cazul apariţiei dispepsiei.
• In decursul a câteva zile poate fi observat un răspuns clinic cu uşoare crampe şi diaree, deşi efectul terapeutic întreg s-ar putea să nu se instaleze înainte de 3-4 săptămâni. Dacă nu este nici un beneficiu clinic după una-două săptămâni de tratament cu 2 g/zi, doza ar trebui crescută la 3 şi apoi la 4 g/zi pentru o perioadă de 3 până la 5 zile (dacă este tolerat). Doza poate fi crescută la 5-6 g/zi la unii pacienţi fără efecte adverse, în cazul în care aceştia nu răspund la doze mai scăzute.
• Dacă pacientul se deteriorează clinic în timpul creşterii dozelor, trebuie considerat alt tratament.

Pacienţii cu ileită Crohn, care nu au şi implicare colonică, trebuie trataţi cu compuşi 5-ASA, din moment ce sulfasalazina este mai puţin eficace pentru boala ileală. Sunt preferaţi Asacol, Pentasa sau Salofalk. Aceste preparate nu sunt indicate la pacienţii care nu tolerează sulfasalazina.